Optimizing treatment for tuberculosis infection and multidrug-resistant tuberculosis

La tuberculose est l'une des plus anciennes maladies infectieuses documentées et reste à ce jour un fardeau important pour la santé mondiale. On estime qu'un quart de la population mondiale vit avec une infection tuberculeuse et qu'environ 5 à 10 % d'entre eux développeront une tuberculose maladie au cours de leur vie. Malgré les progrès réalisés dans le diagnostic et le traitement de la tuberculose, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a recensé 10,6 millions de cas de tuberculose maladie et près de 1,6 million de décès en 2021. Parmi les cas de tuberculose déclarés, 450 000 étaient des cas de tuberculose multirésistante (TB-MR) pour lesquels le traitement actuel représente un lourd fardeau pour les patients en raison de la longue durée du traitement et de l'utilisation de médicaments moins efficaces que ceux utilisés pour la tuberculose sensible aux médicaments. Un traitement préventif optimal de la tuberculose est essentiel pour atteindre les objectifs de la stratégie de lutte contre la tuberculose de l'OMS, qui consiste à réduire de 80 % l'incidence de la tuberculose d'ici 2030, tandis que des régimes de traitement plus efficaces et plus courts sont nécessaires pour lutter contre l'impact dévastateur de la TB-MR. L'objectif global de cette thèse est d'améliorer le traitement de l'infection tuberculeuse et de la TB-MR.Le premier manuscrit est une méta-analyse en réseau de données individuelles de patients qui a été utilisée pour comparer l'achèvement, la sécurité et l'efficacité de deux traitements préventifs de la tuberculose : 3 mois de rifapentine hebdomadaire plus isoniazide (3HP) et 4 mois de rifampicine quotidienne (4R). Nous avons constaté qu'un plus grand nombre de participants ont suivi un régime de 3HP que de 4R, et les rapports de risque ajustés (RRa) et les différences de risque ajustées (RDa) ainsi que leurs intervalles de confiance à 95 % (IC) pour l'achèvement du traitement étaient un RRa de 1,06 (IC 95 % : 1,02, 1,10) et un RDa de 0,05 (IC 95 % : 0,02, 0,07). Cependant, 3HP a également été associé à un risque plus élevé d'événements indésirables de grade 3 à 4 liés au traitement et conduisant à l'arrêt du traitement que 4R (RRa 3,46 [IC 95 % : 2,09, 6,17] ; RDa 0,02 [IC 95 % : 0,01, 0,03]). L'augmentation du taux d'achèvement avec 3HP par rapport à 4R doit être mise en balance avec les préoccupations sérieuses concernant les événements indésirables.Mon deuxième manuscrit se concentre sur le traitement de la TB-MR. Dans cette étude, j'ai appliqué des méthodes causales pour comparer l'efficacité de deux traitements de base reçus en plus d'autres médicaments prescrits simultanément pour le traitement de la TB-MR, à la discrétion du prestataire : les trois médicaments du groupe A de l'OMS (bédaquiline, linézolide et une fluoroquinolone) sans clofazimine, comparés aux trois mêmes médicaments du groupe A plus clofazimine. Cette étude était une émulation d'essai ciblé utilisant des données d'observation où les régimes de base ont été comparés dans une analyse en intention de traiter utilisant des pondérations de probabilité inverse de traitement de base et quatre analyses per-protocole qui ont utilisé des pondérations de probabilité inverse de censure variant dans le temps pour estimer l'effet de traitement moyen (ETA). Dans cette étude, nous avons trouvé des preuves que l'ajout de la clofazimine augmente les résultats positifs du traitement lorsqu'elle est ajoutée aux médicaments du groupe A dans l'analyse en intention de traiter (l’ETA pondéré par le traitement de base : 0,07 [IC 95 % : -0,01, 0,15]), les résultats étant similaires dans les deuxième et quatrième analyses per-protocole. Cependant, l'ETA a été considérablement atténué dans les première et troisième analyses per-protocole où les patients ont été censurés pour avoir dévié de leurs stratégies de traitement respectives avec une censure supplémentaire des patients du groupe témoin qui ont commencé à prendre de la clofazimine après l'assignation du traitement de base : dans la première analyse per-protocole, l'ETA pondéré par la censure était de -0,01 (IC à 95 % : -0,10, 0,07), tandis que dans la troisième analyse per-protocole, l'ETA pondéré par la censure était de 0,02 (IC à 95 % : -0,05, 0,09).Dans mon troisième manuscrit, poursuite du traitement de la TB-MR, j'ai utilisé des données individuelles de patients provenant d'études d'observation pour identifier les caractéristiques des patients et les facteurs de traitement qui sont associés à la durée du traitement. Nous avons utilisé un nouveau résultat pour remédier aux biais inhérents à l'étude de la durée du traitement de la TB-MR: l'écart entre la durée du traitement individuel et la durée moyenne de leur site de traitement, en n'utilisant que les patients ayant obtenu de bons résultats. Dans cette étude, nous avons montré que l'utilisation de la bédaquiline était associée à une diminution de la durée du traitement de 0,51 (IC 95 % : 0,15, 0,87) mois, ce qui était cohérent entre les sous-groupes, tandis que la TB-MR avec résistance aux fluoroquinolones était associée à une augmentation de 0,78 (IC 95 % : 0,36, 1,21) mois. Nos résultats sont cohérents avec la littérature, car nous avons montré que de nombreux facteurs connus pour être associés à de mauvais résultats thérapeutiques étaient également associés à des durées de traitement plus longues. Les résultats de cette étude pourraient permettre aux futures recherches sur les traitements plus courts de la TB-MR d'élargir les critères d'inclusion aux patients qui ont été précédemment exclus des essais et des lignes directrices.Il est impératif d'améliorer le traitement de toutes les formes de tuberculose pour atteindre les objectifs de l'OMS en matière de lutte contre la tuberculose et améliorer les résultats pour les patients. Les travaux décrits dans cette thèse fournissent des preuves sur lesquelles les praticiens actuels peuvent s'appuyer pour le traitement de l'infection tuberculeuse et que les futurs chercheurs pourront utiliser pour améliorer les schémas thérapeutiques pour les patients atteints de TB-MR