>b<Host adaptation of >i<Mycobacterium tuberculosis>/i< and >i<Mycobacterium bovis>/i<:>/b< a genomic and transcriptional approach

Adaptao de Mycobacterium tuberculosis e Mycobacterium bovis a hospedeiros: uma anlise genmica e transcricional A tuberculose (TB) uma doena causada por bactrias do complexo Mycobacterium tuberculosis (MTBC) que infectam humanos e animais.Membros do MTBC possuem evoluo clonal, porm apesar da grande similaridade genmica demonstram diferenas em adaptabilidade hospedeira e grau de virulncia.Enquanto Mycobacterium tuberculosis o principal causador da TB humana, Mycobacterium bovis possui uma ampla gama de hospedeiros com persistncia populacional varivel.Para melhor compreender diferenas fenotpicas entre ambas as espcies, esta tese foi desenvolvida com dois objetivos: (i) avaliar filogenomicamente a populao de M. bovis isolados de bovinos e animais selvagens distribudos mundialmente, e prover estimativas de datao evolutiva da origem desse patgeno; (ii) comparar o perfil transcriptmico de M. bovis SP38 e M. tuberculosis H37Rv in vitro e identificar vias metablicas ativas utilizando anlise de balano de fluxo (FBA) associada a transcriptoma.Primeiramente, a anlise filogenmica, incluindo aproximadamente 2.000 genomas de M. bovis isolados de 23 pases, identificou a existncia de pelo menos quatro linhagens distintas (Lb1, Lb2, Lb3 e Lb4) abrangendo a distribuio atual da doena.Essas linhagens se agrupam de acordo com a localizao geogrfica e com complexos clonais (CC), mas no com espcie hospedeira.Alm disso, anlises evolutivas indicam possvel origem de diversificao de M. bovis h 715 e 3.556 anos, com surgimento mais tardio no Novo Mundo e Oceania, provavelmente devido relaes econmicas entre os pases.Por seguinte, a anlise de RNA-seq de M. tuberculosis e M. bovis a partir de culturas in vitro demonstrou diferenas significativas na expresso gnica envolvendo genes relacionados metabolismo de parede celular, com regulao positiva de PDIM (phthiocerol dimycocerosates) em M. bovis e regulao positiva de SL-1 (sulfolipdio), lipdeos contendo trealose e glicolipdios em M. tuberculosis.Entre os genes mais expressos, M. bovis apresentou regulao positiva em genes relacionados ao regulon SigK e sistema de secreo ESX-1, por sua vez, M. tuberculosis demonstrou regulao positiva em genes associados a metabolismo de nitrato e sistemas toxina-antitoxina.Ainda, FBA sugere diferenas no metabolismo central de carbono, especialmente no uso de glutamato em direo ao GABA shunt em M. tuberculosis, ou produo de cistena em M. bovis. possvel que essas diferenas sejam observadas devido M. bovis ser classificado como um microaerfilo e M. tuberculosis um aerbio obrigatrio.Por fim, os estudos reportados expandem significativamente o conhecimento sobre a estrutura populacional de M. bovis e seu metabolismo, quando comparado ao organismo modelo, M. tuberculosis.Os resultados podem tambm servir como base para pesquisas futuras, relacionas ao uso de genmica para entender padres de distribuio da doena e virulncia, assim como entender como essas micobactrias respondem a condies ambientais que podem explicar suas caractersticas de virulncia e adaptabilidade hospedeira.